Patterns of progression on osimertinib in EGFR T790M positive NSCLC: A Swiss cohort study.
Schmid S et al.
Lung Cancer. 2019 Apr;130:149-155.
PMID: 30885336
Abs of abs.
オシメルチニブは、T790M変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)に対する抗腫瘍活性を有するEGFR-TKIである。オシメルチニブでの再発数の少ない転移(oligo)進行再発の発生割合は不明である。今回は、前治療歴のあるT790M陽性非小細胞肺癌患者で、オシメルチニブ治療を行った50人を後ろ向き解析した。オリゴPDは5病変以下のPDと定義した。オシメチニブ治療前後の腫瘍検体で変異プロファイリングを追加した。年齢中央値は62歳(37-89歳)、64%が女性、86%がPS1以下、喫煙歴なし/ありは54%/13%であった。追跡期間中央値は15.3ヶ月[8.6-21.6]であった。奏効率は80%、無増悪生存期間中央値は12.1ヶ月[8.3-18.3]、全生存期間中央値が28ヶ月[20.2-NR]、治療期間中央値18.8ヶ月[16.8-NR]。PDは36人(72%)で観察された。73%がオリゴPDをであった。オリゴPD患者のオシメルチニブ治療期間中央値は19.6ヶ月、それに対して全身PDの場合7ヶ月(p = 0.007)であった。オリゴPDにおける進行病変の数は1(27%)、2(35%)、3-5(39%)であった。PD部位は、肺(56%)、骨(44%)、脳(17%)であった。オリゴPDであった16人がオシメルチニブによる治療をPD後も継続し、その治療期間中央値は6.7ヶ月。また13人が局所療法(LAT)を受けた。PD前後の腫瘍組織においては、多数の分子変化が検出された。オシメルチニブに対する獲得耐性を有する患者においては高率(73%)にオリゴPDが見られた。LATを受けてた患者の転帰は良好であり、PD後の治療継続も併せて考えていく治療方針への示唆が得られた。
感想
EGFR遺伝子変異陽性例に対する初回治療としてオシメルチニブが承認され、使用頻度が急激に増しています。現在ではT790M陽性例におけるオシメルチニブ使用の患者さんも多く生存されている段階ですが、「オシメルチニブ後」も今後大きな治療テーマとなってきます。どんな症例にT790Mが出やすいのかは、大きな臨床テーマですが、これまで初回TKIが比較的長く効いていたこと以外にあまり特徴が報告されていません。したがって現在ではPD時にリキッドも含めた再生検を行うことが標準とされています。今回はオリゴPDと全身PDとで予後に差が見られない（Fig1）が、オリゴPDに対して局所療法（放射線あるいは外科切除：local ablative therapyという言葉も定着してきました）を加えた方が予後が良かった（Fig2）ということが主たる結果です。局所療法は9例が放射線治療、2例が外科治療でした。EGFR遺伝子変異陽性かどうかにかかわらずオリゴPDに対する局所療法は、すでに多く行われ予後の改善も報告されています。知りたいのは、緩和目的以外の局所療法を加えるべき症例はどのような症例か、あるいはPD後もオシメルチニブを継続すると利益のあるのはどの集団か、ということです。BeyondPDとオリゴPDの問題は意外に複雑で、仕方なく主治医の主観で決めている面が大きいと思います。PSのように検査値、画像で厳密な基準は決められないが、人間の目にしか分からないものなのかもしれません。ETOP HALT研究という前向き研究が行われているようなので、結果を待ちたいところです。最後におまけのようについているオシメルチニブ後の遺伝子プロファイルですが、こちらは10例しかなく参考程度です。有名なC797Sが3/10、T790M消失が5/10に見られ、それ以外にはEGFR増幅、CCND1増幅、CDK4増幅、MET増幅、MET変異などが見られましたが、最近されたESMO2018でのAURA試験からの耐性機序の報告と目立った差はないようです。
第一世代TKI後についてはさまざま議論されましたが、T790M耐性が半数弱、集団としてみた場合beyondの効果は確認できない、プラチナ2剤を入れた方が予後延長できるといったところがコンセンサスになっています。今後後ろ向き研究も含めオシメルチニブ後の全体像が明らかとなることを期待します。