Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC.
Planchard D et al.
N Engl J Med. 2023 Nov 8.Epub ahead of print.
PMID:37937763.
Abs of abs.
オシメルチニブは第3世代TKIであり、EGFR-TKI感受性およびT790M耐性変異に対して有効である。化学療法の追加により効果が上乗せされる可能性を示唆するエビデンスがある。第3相国際共同非盲検試験において、未治療でEGFR-TKI感受性を有する患者をオシメルチニブ（80mg/日）と化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチン4コース後、3週毎ペメトレキセド維持療法）を併用する群と、オシメルチニブ単剤療法（80mg/回）を併用する群に1：1の割合で無作為に割り付けた。主要評価項目は、主治医評価の無増悪生存期間とし、奏効率と安全性も評価された。計557例の患者が無作為化された。無増悪生存期間は、オシメルチニブ群と比較してオシメルチニブ-化学療法群で有意に延長した（ハザード比0.62[0.49－0.79]；P<0.001）。24ヵ月の時点で、オシメルチニブ-化学療法群では57％[50－63]、オシメルチニブ群では41％[35－47]が生存し、無増悪であった。中央判定の無増悪生存率も同様（ハザード比0.62[0.48－0.80]）であった。奏効率は、オシメルチニブ-化学療法群では83％、オシメルチニブ群では76％、奏効期間中央値はそれぞれ24.0[20.9－27.8]、15.3ヵ月[12.7－19.4ヵ月]であった。グレード3以上の有害事象は、化学療法に関連した有害事象のため、併用療法が単剤療法よりも高かった。オシメルチニブ＋ペメトレキセド＋プラチナ製剤の安全性プロファイルは、既知のものと一致していた。EGFR遺伝子変異陽性患者において、オシメルチニブ＋化学療法による初回治療は、オシメルチニブ単剤治療に比べ無増悪生存期間を有意な延長が見られた。
感想
FLAURA2の結果です。対象集団は19Del/L858R、安定している脳転移は許容されています。カルボプラチンはAUC5で投与され、オシメルチニブは連続して服用され休薬はありません。化学療法群はメンテナンスも通常通り併用されます。試験仮説はハザード比0.68でPFSを19ヶ月→28ヶ月に改善するというもので、最低でもハザード比0.79と設定しています。今回の結果はオシメルチニブ群が19.4ヶ月、化学療法併用群が27.9ヶ月で見事に当たっています。ちなみにOS予想は40ヶ月対52ヶ月、ハザード比0.77とし、PFSのαが0.0034でOS解析用にαを0.0490当てると書かれています。つまりOSの方が主目的と言えます。
変異部位別では19Delで27.9ヶ月対19.4ヶ月、L858Rで24.7ヶ月対13.9ヶ月でした。肺臓炎はオシメルチニブ群で4%、併用群で3%と国際試験なので非常に低い出現率となっていました。サブセットでは、中国人で化学療法併用がベターで、アジア人非中国人ではその有用性は低くなっています。日本人は実際どうなのか実地でも検討が待たれます。脳転移ありでも化学療法併用がベターであり、全体として強固な結果となっています。
さて本丸は大きくαを振ったOSであり、これが有意なら標準治療となるでしょう。エディトリアルでは抗がん剤は相変わらず拒否感が強いことが指摘されていますし、実臨床でも同感です。ただし実臨床になればおそらく化学療法は4コースまでしっかりされるが、その後はオシメルチニブの内服だけになってしまうのではないかと予想します。