Gut Microbiota in Advanced NSCLC Receiving Chemoimmunotherapy: An Ancillary Biomarker Study From the Phase Ⅲ Trial JCOG2007 (NIPPON).
Hakozaki T et al.
J Thorac Oncol. 2025 Jul;20(7):912-927.
PMID:40058642.
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免疫療法は非小細胞肺癌の治療を大きく変えたが、治療選択のための信頼できるバイオマーカーは依然としてあまりない。腸内微生物叢は潜在的なバイオマーカーとして浮上しているが、役割は不明確である。第Ⅲ相試験(JCOG2007、NIPPON)では、ドライバー変異のない未治療進行非小細胞肺癌患者を対象に、ペムブロリズマブとプラチナ系2剤療法(PC)と、ニボルマブとイピリムマブとプラチナ系2剤療法(NIC)を比較した。付随バイオマーカー研究として、登録された295例のうちベースラインの便サンプルを有する270例を対象に、腸内微生物叢の構成を解析した。多様性と差分abundance解析のため、16SリボソームDNAシーケンシングを行った。全体コホート(n=270)のベータ多様性解析では、全生存期間が12ヶ月または18ヶ月を超えるかどうかで定義されたサブグループ間で、微生物構造に明確な違いが認められた。その後の線形判別分析効果量解析では、サブグループ間で異なる特定の細菌属が同定され、Fusicatenibacter、Butyricicoccus、Blautiaが、長いOS患者で豊富に存在することが示された。有害事象に関しては、微生物のアルファ多様性が低く、特定の分類群が存在する場合、重度AEsのリスクが高まることが示された。FusicatenibacterとButyricicoccusは、重度AEsのリスクが低いことと関連していた。治療法別の解析では、NIC群においてCP群と比較してFusicatenibacterとButyricicoccusが高いことが、全生存期間の改善と関連していることが示された(ハザード比0.56と0.52)。一方、Prevotellaceae NK3B31が高いことが、NIC群における死亡リスクの上昇と関連していた(OSハザード比2.33)。今回の結果から腸内微生物叢は、進行性非小細胞肺癌における化学免疫療法のバイオマーカーとして機能する可能性がある。微生物多様性や特定の細菌属の差異は、予後や重篤な有害事象と関連しており、治療方法特異的なものの可能性が示唆された。これらの結果は、臨床実地において腸内微生物叢のプロファイリングが初回治療戦略を最適化することを支持する。
感想
免疫チェックポイント阻害薬の効果と腸内細菌についてはずっと言われていますが、はっきりしません。今回の結果もあくまでも仮説として捉えるべきものです。基本的な機序などは[Meng Y CritRevOncoHemat PMID:38838927]がよくまとまっています。一言に腸内環境と言いますが、服薬とくに抗生剤、免疫能の変化により変化しえます。抗がん剤を併用するkeynote-189などはどう考えたらいいのでしょうか。抗がん剤は細菌叢に影響を与えないのでしょうか。免疫療法がよく効く人の腸内細菌を移植すれば、効かなかったものが効くようになるのであれば夢のある話ですがなかなかうまくいかないようです。肺癌対象、免疫複合療法で日本人対象に大規模に行われたものとしては初と思うので以後の報告は、これと比較して見ていくようにしたいと思います。