Developing a Predictive Model for Clinical Outcomes of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated With Nivolumab.
Park W et al.
Clin Lung Cancer. 2018 May;19(3):280-288.
PMID: 29336998
Abs of abs
非小細胞肺癌の免疫療法による大幅な予後改善にもかかわらず、最適なバイオマーカーについての知識はまだ少ない。今回はプラチナベースの化学療法で進行が見られ、ニボルマブで治療した159人の非小細胞肺癌患者を後ろ向きに評価した。免疫療法での無増悪生存期間に関して、性別、PS、好中球リンパ球比（NLR）、およびデルタNLR（NLR治療4週後-NLR治療前）をiSENDモデルとしてモデル化を行った。患者をiSENDを良好、中程度、および高リスクグループに分類し、その臨床結果を評価した 。3、6、9、12ヶ月のPFSとiSEND値を、ROC曲線で評価し、ブートストラップを使用し検証した。ロジスティック回帰を用いてiSENDリスク群と臨床的利益との関連を評価した。追跡期間の中央値は11.5ヶ月[9.4-13.1]であった。死亡者は50人、43人は病勢進行しながらも生存していた。3、6、9、12ヶ月のPFS率は、iSEND良好で78.4%、63.7%、55.3%、52.2%であった。iSEND中程度で79.4%、44.3%、25.9%、19.2%であり、iSEND不良で65%、25.9%、22.8%、17.8%であった。3、6、9、12カ月時点のPFSのiSENDのROC曲線下の時間依存AUCは、0.718,0.74,0.746および0.774であった。iSEND不良群は12±2週時点での疾患進行と有意に関連していた（オッズ比9.59[3.8-26.9];P<.0001）。本研究からiSENDモデルは、ニボルマブの転帰を良好、中等度、不良群に判別するアルゴリズムモデルであり、別の機会で確認されれば、予測モデルとして有用である。
感想
ニボルマブも使用経験が蓄積されるにつれ様々な予後予測因子が報告されています。当然それらを組み合わせたスコア化の試みもなされます。予測式作成にはロジスティック回帰モデルを使用することが多く、予測式に合わせいくつかの因子を係数で調整し、最終スコアとします。多数の因子を入れると計算が面倒になり、少なくすると精度が落ちます。今回は「0.6099*(男なら1、女なら0)+0.667*（PS=2-3なら1、PS=0-1なら0）+0.9754*(NLR投与前≧5かつデルタNLR（投与2回目のNLR-投与前NLR）≧0なら1、それ以外0)」でスコアを算出し、0未満なら良好、1未満なら中等度、１以上で不良と判定しています。この2因子＋NLRの判定は全部を入れたロジスティック回帰モデルから導出されています。本来データを2つか3つに分け、予測式作成データセットと確認用データセットとすべきですが、少サンプルのためブートストラップを使用し信頼区間を狭めています。結果はよく層別化されていますが、多数の別サンプルで確認する必要があります。特に補遺にあるOSデータは3群できれいに分かれ、良いように見えますが、薬剤効果とPS、性別、NLR高値が示す、そもそもの予後因子としての影響を考慮する必要があります。従来の抗がん剤でもPS不良例は明らかにPFSが短く免疫チェックポイント阻害薬特有のものかどうかはさらに検討が必要です。また喫煙、EGFR遺伝子変異有無、PD-L1染色が因子に入っておらず、対象集団によってモデルが大幅に変わってくる可能性もあります。しかし末梢血中のリンパ球数、好中球数が重要であることは真実のように思えます。これらに着目したスコア化は、すでに報告[Tanizaki J JTO2018 PMID:29170120]されており、また本論文で取り上げられた治療後のNLRの変化も注目されており、最近では2および4週間後の値とPFSとの関連の報告[Nakaya A Int J Clin Oncol2018 PMID:29442281]がされています。