Sacituzumab Tirumotecan plus Pembrolizumab in PD-L1-Negative Advanced NSCLC.
Zhou F et al.
N Engl J Med. 2026 Oct 25. Online ahead of print.
PMID:42929694.
Abs of abs,
ペムブロリズマブ+プラチナ系薬剤+ペメトレキセドの併用療法は、PD-L1陰性で、治療ターゲットとなる遺伝子変異を認めない進行非扁平上皮非小細胞肺癌に対して広く用いられている標準的な初回治療選択肢の一つであるが、その治療成績は依然として不十分である。今回の第3相、非盲検、無作為化試験では、治療ターゲットとなる遺伝子変異を認めず、PD-L1 TPS 1%未満の、未治療の局所進行または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌を対象に、サシツズマブ・チルモテカンとペムブロリズマブの併用療法を評価した。患者は1:1で、サシツズマブ・チルモテカンとペムブロリズマブの併用群、または化学療法とペムブロリズマブの併用群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、盲検下独立中央判定による無増悪生存期間であった。全生存期間は副次評価項目であった。本報告では、事前規定の中間解析を提示する。合計455名の患者が、サシツズマブ・チルモテカン+ペムブロリズマブ群(229名)または化学療法+ペムブロリズマブ群(226名)に無作為に割り付けられた。追跡期間中央値9.7ヶ月の時点で、サシツズマブ・チルモテカン+ペムブロリズマブ群は化学療法+ペムブロリズマブ群と比較して無増悪生存期間中央値を有意に延長した(15.0ヶ月対5.7ヶ月;ハザード比0.49[0.36-0.65];P<0.001)。奏効率は50.2%対47.3%であり、奏効持続期間の中央値は13.6ヶ月と6.8ヶ月であった。全生存期間のデータは未成熟であったが、ハザード比は0.58[0.38-0.88]であった。治療開始後に発現したグレード3以上の有害事象は、サシツズマブ・チルモテカン+ペムブロリズマブ群の患者の47.6%、化学療法+ペムブロリズマブ群の患者の60.6%で報告された。サシツズマブ・チルモテカン+ペムブロリズマブ群では口内炎が多く見られたが、大部分はグレード1または2であった。治療ターゲットとなる遺伝子変異を認めないPD-L1陰性の進行非扁平上皮非小細胞肺癌において、初回治療としてのサシツズマブ・チルモテカンとペムブロリズマブの併用療法は、化学療法とペムブロリズマブの併用療法と比較して、無増悪生存期間を有意に延長した。
感想
PD-L1陰性の非扁平上皮肺癌は、免疫療法の恩恵が少ない集団です。標準治療のKEYNOTE-189レジメンでも、PD-L1陰性例のPFSは6ヶ月程度、OSは17ヶ月程度にとどまります。この集団に対しては、CTLA-4阻害薬の追加が検討されますが決定打に欠けます。新薬のADCは当然その集団への治療候補となります。ADCは直接の殺細胞効果に加えて免疫原性細胞死を引き起こし、抗原放出や樹状細胞の活性化を通じて免疫療法の効果を高めることが期待されます。またTrop-2高発現の腫瘍はT細胞浸潤が乏しく、免疫療法が効きにくいとされており、標的として理にかなっています。先にサシツズマブ・チルモテカンとペムブロリズマブ併用は、PD-L1陽性（1％以上）について初回でペムブロリズマブ単剤と比較して勝っています[Xiong A Lancet2026 PMID:42214392]。ではTrop2高発現がいいのかと言えばそんなことはなく、FigS5を見ると高発現でも低発現でも同じようなPFS曲線の開き方になっています。ここで一つ気になるのは、この集団にそもそもペムブロリズマブがどれだけ必要なのかという点です。OptiTROP-Lung04試験においてEGFR遺伝子変異陽性例でTKI後においてsac-TMT単剤でプラチナ併用療法を上回ることが示されています[Fang W NEJM2025 PMID:41124220]。しかしドライバー陰性例での単剤の実力は未検証であり、ペムブロリズマブの寄与がどれくらいか正確に判断できません。
OSは未成熟ですが、ハザード比0.58、12ヶ月生存率77.6%対66.4%と良い傾向です。注目したいのは後治療で、sac-TMT群では40.2%が後治療でプラチナ併用療法を受けていました。プラチナ製剤を温存できるとの考え方もできるので、まるまる初回治療分がOSに上乗せされるかも知れず最終解析が期待されます。