Differential impact of proton pump inhibitors and antibiotics on immunotherapy efficacy after chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: a post-hoc analysis of the PACIFIC trial.
Brunetti L et al.
Lancet Oncol. 2026 Aug;27(8):1043-1056.
PMID:42398520.
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進行癌においてベースライン時に抗生物質やプロトンポンプ阻害薬が投与されていると、腸内細菌叢の乱れを介して、免疫チェックポイント阻害剤の効果減弱と関連する。より若い病期の患者にもこれが当てはまるかどうかは不明である。今回は切除不能なⅢ期非小細胞肺癌において、ベースライン時の抗生物質とプロトンポンプ阻害薬の投与と無増悪生存期間および全生存期間との関連性を評価することを目的とした。第Ⅲ相PACIFIC試験は、Ⅲ期非小細胞肺癌、PS0、1であり、2サイクル以上の化学放射線同時併用療法後に病勢進行が認められなかった患者を対象に行われた。治療は化学放射線療法終了後1-42日目に、最大12ヶ月間、2週間ごとにデュルバルマブ10mg/kgを静脈内投与する群とプラセボ群に2：1の比率で無作為に割り付けられた。患者は年齢、性別、喫煙歴によって層別化された。本事後解析は、完了した試験の最終5年データカットオフ日に基づいて行われ、探索的解析への同意を得た治療群を対象とした。主要評価項目は、無増悪生存期間および全生存期間であり、ベースラインにおけるプロトンポンプ阻害薬および全身性抗生物質の投与状況に応じて評価された。2014年5月9日から2016年4月22日までの間に、713名の患者が無作為に割り付けられた。解析には660名が対象となり、そのうち449名がデュルバルマブを、211名がプラセボを投与された。203名(30.8%)が女性、453名(68.6%)が男性であった。人種については、アジア系が153名(23.1%)、黒人またはアフリカ系アメリカ人が5名(0.7%)、白人が424名(64.2%)、不明が78名(11.8%)である。660名の患者のうち、263名(40%)でベースライン時のプロトンポンプ阻害薬の投与歴が記録されており、69名(10%)で抗生物質の投与歴が記録されていた。統合集団における追跡期間の中央値は62.4(61.9-63.2)ヶ月であった。デュルバルマブ群において、ベースライン時のプロトンポンプ阻害薬の投与は、無増悪生存期間の短縮と関連していた(9.4ヶ月[7.6-13.7]対 17.2ヶ月[15.4-23.2]；ハザード比1.57[1.28-1.93]； p<0.0001)および全生存期間(33.0ヶ月[21.9-46.7]対57.9ヶ月[48.7-NC]；ハザード比1.66[1.30-2.13]； p<0.0001)が認められた。抗生物質のベースラインでの曝露は無増悪生存期間の短縮と関連していた(9.2ヶ月[95% CI 4.9-18.1]対 15.6ヶ月[13.6-17.6]；ハザード比1.50[1.08-2.10]；しかし、全生存期間には有意な変化は認められなかった(37.7ヶ月18.8-NC]対49.2ヶ月[39.7-57.3]；ハザード比1.33[0.90-1.97]；p=0.16)。プラセボ群では、プロトンポンプ阻害薬の投与歴も抗生物質の投与歴も、無増悪生存期間および全生存期間の変化とは関連していなかった。無増悪生存期間(p=0.023)および全生存期間(p<0.0001)について、治療とプロトンポンプ阻害薬との間に有意な相互作用が認められたが、抗生物質については認められなかった。ベースラインにおけるプロトンポンプ阻害薬および抗生物質の投与は、デュルバルマブ投与群では予後の悪化と関連していたが、プラセボ群では関連が見られなかった。これは、切除不能なⅢ期非小細胞肺癌において、プロトンポンプ阻害薬および抗生物質の投与によりデュルバルマブの効果が減弱する可能性があることを示唆している。
感想
これまでさまざまな薬と治療効果との関連が報告されてきました。よくあるのはメトホルミン、スタチン系高脂血症治療薬、降圧剤(特にACEI)です。本文中には言及はありませんが、おそらく調べていると思います。PPIについては胃酸分泌抑制から腸内細菌叢の変化、抗生物質は直接作用と考えられています。どの研究でもそうですが、薬はなにかを治療するために使用しているはずで、背景にある病態とどうしても切り分けて考えられません。PPIを使ったのは放射線食道炎が強かったからであったとしましょう。そうするとより縦隔リンパ節転移が大きいものが多かったのかもしれません。これらは当然予後不良と関連します。抗生剤についても感染合併例が多ければ予後は悪くなるわけです。今回はPFS、OSについてPPI使用有無できれいに生存曲線が分かれていたのでこの雑誌にのったのでしょうが、まだ私は半信半疑です。